你知道吗？这种小手指大小的斑马鱼，竟然是人类药物筛选的秘密武器

斑马鱼

在花鸟鱼虫市场常见到一种小手指大小的观赏[文]鱼，体侧有5条延伸至尾部的水平蓝色条纹，[章]因而得名斑马鱼。这种小型热带淡水鱼，原产[来]于印度东部和孟加拉国。你可不要小看这种玲[自]珑纤细的小鱼儿，它们竟然会帮人类筛选药物[w]。

上世纪70年代末，美国俄勒冈大学的著名遗[w]传学家G.Streisinger试图寻找[w]一种适于研究脊椎动物早期胚胎发育的工具，[.]他注意到了宠物商店里漂亮的斑马鱼。作为实[a]验动物，斑马鱼有很多优势。它体型小，成鱼[i]只有3-5厘米，实验成本低；四季产卵，又[y]发育迅速，3个月即达性成熟；同时，斑马鱼[a]的胚胎在母体外受精和发育，非常便于在显微[n]镜下做细微观察或开展遗传操作。更有趣的是[g]，斑马鱼的胚胎在早期是透明的，因此应用不[y]同荧光蛋白作为标记可以对各组织器官的发育[u]，甚至单细胞水平的生物学过程进行活体观察[.]。

用红色荧光蛋白标记肝脏和用绿色荧光蛋白标[c]记胰脏的转基因斑马鱼活体胚胎

由于这些优点，斑马鱼旋即得到了众多生物学[o]家的关注和青睐。上世纪90年代，诺贝尔医[m]学生理学奖得主、德国马普研究所C.Nüs[文]slein-Volhard教授将自己的研[章]究兴趣从果蝇调整至斑马鱼，并与美国波士顿[来]的发育生物学家M.Fishman和W. Driever的研究小组合作，使用乙烷基[自]亚硝基脲（ENU）对斑马鱼基因组进行随机[w]诱变，通过观察子代表型筛选出数千种斑马鱼[w]基因突变品系。1996年12月，美国《发[w]育生物学报》以专刊的形式，整期刊载了这次[.]大规模筛选实验的研究成果，从此奠定了斑马[a]鱼作为模式动物的坚实地位。

模式动物是指那些被生物科学领域广泛认同和[i]使用、通过较深入的研究实现了标准化的实验[y]动物物种。比起经典模式动物，例如果蝇和小[a]鼠，斑马鱼成为模式动物的时间只有短短20[n]多年，但这期间以斑马鱼为实验材料的研究发[g]展最为迅速，研究体量扩展了近20倍。

随着斑马鱼全基因组测序的完成，研究人员对[y]斑马鱼有了更深入的了解。斑马鱼基因组和人[u]类基因组的相似度非常高，其中82%的人类[.]疾病相关基因都可以在斑马鱼中找到同源基因[c]。因此，斑马鱼又成为构建各种人类疾病模型[o]的强大工具。例如，斑马鱼的很多组织器官包[m]括尾鳍和心肌都具有很强的再生能力，如果用[文]荧光蛋白对组织器官进行标记，就可以高效的[章]观察到损伤修复在活体中进行的全过程，成为[来]研究这一过程的最有力工具。有实验室就利用[自]绿色荧光蛋白标记损伤修复过程中的关键因子[w]——血液中的中性粒细胞，以此观察斑马鱼尾[w]鳍损伤后，组织修复过程中免疫细胞的活动。[w]

同时，由于斑马鱼胚胎很小，可以用数以千计[.]的胚胎进行平行试验，进行高通量的药物筛选[a]（同一时间平行检测大批量的候选药物），而[i]用小鼠等试验动物是难以做到这一点的。人们[y]把大量尾部损伤的小小斑马鱼胚胎放入96孔[a]板内，用不同的药物处理，观察斑马鱼尾部修[n]复情况的差异，对2000种化合物进行筛选[g]，结果发现中药丹参中的有效成分丹参酮II[y]A对炎症后的组织再生有明显促进作用。

针对损伤修复过程的斑马鱼药物筛选模型

左上图是3天龄的斑马鱼胚胎，其上星星点点[u]的荧光信号是绿色荧光蛋白标记的中性粒细胞[.]。由于胚胎很小，可以把每3个胚胎一组放入[c]96孔板中，每个孔加入一种不同的药物进行[o]处理。斑马鱼的尾部受损之后，中性粒细胞会[m]在尾部聚集，观察到尾部一个突出的亮点。如[文]果损伤修复过程顺利，这个信号就会很快消失[章]。通过观察这一过程，可以对不同药物对损伤[来]修复过程的作用做出判断。（图片引用自Ro[自]bertson et al.,2014，略有修改）

中国的斑马鱼研究始于上世纪末，在近20年[w]中发展迅猛，研究方向涉及遗传学、发育生物[w]学、神经生物学、肿瘤学、再生生物学、鱼类[w]生理学、水产育种学、环境生物学、毒理学、[.]疾病模型构建和药物研发等方方面面。200[a]1年至2016年，我国以斑马鱼为研究材料[i]发表的科研论文总数占全世界同类文章的比重[y]，由1.8%迅速提高到23.1%，已成为[a]继美国之后的世界第二大斑马鱼研究大国。

中国斑马鱼研究的迅猛发展

图中显示在Web of Science文献数据库中，检索全球斑马[n]鱼研究论文及中国斑马鱼研究论文的情况。灰[g]色部分显示全球斑马鱼论文的总量，黑色部分[y]是中国斑马鱼研究论文的占比。从中可以看出[u]，中国斑马鱼研究在全球论文总量的占比逐年[.]增加。

顺应这种发展需要，在国家科技部和中国科学[c]院的支持下，国家斑马鱼资源中心（Chin[o]aZebrafish Resource Center，）于2012年10月在中国[m]科学院水生生物研究所正式挂牌成立。中心的[文]主要任务是收集、创制、保藏、分享斑马鱼转[章]基因和突变品系等相关资源，为中国、亚洲乃[来]至全球的斑马鱼研究领域提供斑马鱼资源和技[自]术服务。经过近5年的建设，中心已成为国际[w]学术界公认的全球三大斑马鱼资源库之一。

与其它经典的模式动物相比，斑马鱼的应用历史并不长，但斑马鱼研究领域的发展最为迅速，前景极为广阔。在全球范围内，系统开发和利用斑马鱼资源已经成为各国追逐的科研热点之一。我国的斑马鱼研究在近20年间已取得傲人成绩。对斑马鱼研究资源的开发、保藏和利用持续增加投入，将使我国在此领域进一步占领国际制高点，从而大大推动以斑马鱼为模式的生命、健康、环境、水产等领域的科学研究。